前沿 | 2019 ASCO新靶點精選,這些最新進展你都知道么?

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2019年美國臨床腫瘤學會((American Society of Clinical Oncology, ASCO)年會將于5月31日-6月4日在芝加哥召開。


ASCO作為全球領先的、最具影響力的腫瘤學專業學術組織以及在臨床腫瘤學領域久負盛名、規模最大的學術會議,始終致力于癌癥的預防、治療,匯聚全球臨床腫瘤學研究的精英,向行業人士展示當前國際最前沿的臨床腫瘤學科研成果和腫瘤治療技術,其中癌癥免疫療法毫無疑問是ASCO的重要話題,而新靶點的臨床試驗結果引人關注。下面,小編整理了部分新靶點以饗讀者。


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01

KRASG12C突變小分子藥物I期臨床結果公布



KRAS是發現的首批癌基因之一,其突變存在于大約1/4的人類腫瘤中,是腫瘤學藥物研發領域最明確的靶標之一。然而遺憾的是,盡管前景很好,但KRAS長期以來幾乎無法攻克,原因在于KRAS蛋白是一種無特征、近乎球形的結構,無明顯結合位點,很難合成一種能靶向結合并抑制其活性的化合物。目前,KRAS已成為腫瘤藥研發領域“不可成藥”靶標的代名詞


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  • Amgen


KRASG12C突變在大約13%的肺腺癌和1-3%的其他實體腫瘤中發現,但還沒有針對該突變的批準治療。AMG510是一種新型的小分子,它通過將KRASG12C突變蛋白鎖定在一種不活躍的GDP結合狀態,從而特異性地、不可逆地抑制KRASG12C突變(圖1)


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圖1: AMG510的化學結構和MRTX849作用機理(來源:Amgen和Mirati官網)


本次大會報道了AMG510在局部晚期或轉移性KRASG12C突變實體瘤的1期臨床試驗進展(臨床試驗號:NCT03600883)。共入組了22例病人(8男,8女,平均年齡55.5歲),其中6例非小細胞肺癌,15例結直腸癌、1例其他。大多數患者(n=17)有過超過三種既往治療。治療持續時間中位數為28天(范圍:8-134)。評價了9例患者的腫瘤反應,其中1例部分緩解(非小細胞肺癌),6例疾病穩定(4例結直腸癌,2例非小細胞肺癌;治療持續時間中位數為9.7周),2例出現疾病惡化。20名患者繼續接受AMG510治療。數據截止后又報告了1例非小細胞肺癌患者出現部分緩解。


AMG510在檢測的劑量水平上具有良好的耐受性,對晚期KRASG12C突變實體瘤患者進行單藥治療時顯示出抗腫瘤活性。最大耐受劑量尚未確定,劑量探索仍在繼續。


來源:2019 ASCO Abstract No: 3003

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  • Mirati  


另一個針對KRASG12C突變的藥物MRTX849也正在進行,一項多中心、多組、1/2期試驗評估了MRTX849在KRASG12C突變的晚期實體腫瘤患者中的安全性、PK、代謝物、藥效學和臨床活性。試驗正在招募中(臨床試驗號:NCT03785249)。


來源:2019 ASCO Abstract No: TPS3161



02

First-in-classAMHRII單抗的I期臨床試驗進展


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  • GamaMabs Pharma 


AMHRII(Anti-Mullerian-hormone receptor II)屬于TGF-β受體家族,約70%的婦科腫瘤中發現AMHRII的膜蛋白表達。最近,一家法國專注于腫瘤免疫的公司GamaMabs開發出首款靶向AMHRII的Murlentamab單抗用于晚期婦科癌的治療。借助公司EMABling和HuMabFc平臺可生產低巖藻糖和增強FcRn受體結合力的單抗,通過結合巨噬細胞的CD16靶點介導ADCC作用(圖2)


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圖2 AMHRII單抗的作用機理(來源:ENA 2018 Poster #LBA15)


本次大會中,研究人員報道了Murlentamab單抗以及與卡鉑、紫杉醇聯合用藥治療晚期婦科癌的臨床試驗結果(臨床試驗號:NCT02978755),共招募了68例患者,其中59例用于Murlentamab單抗單獨給藥,9例用于和卡鉑、紫杉醇聯合用藥。臨床試驗結果沒有觀察到明顯的劑量毒性,大部分表現為疲勞無力的癥狀。單獨給藥中有1例患者表現部分緩解,聯合用藥中9例患者中出現4例響應(1 CR+3 PR)


總體而言,22/67(33%)患者在4個月時無進展。17位患者在治療超過6個月后,6/9(67%)卵巢顆粒細胞癌患者單用Murlentamab單抗,4/5(80%)的子宮內膜癌和宮頸癌Murlentamab單抗聯用化藥,PFS顯著延長。因而,臨床試驗結果表明采用靶向AMHRII的Murlentamab單抗以及聯合化藥,化療在晚期婦科癌中治療的潛力。


來源:2019 ASCO Abstract No: 2521


03

First-in-class靶向B7-H4單抗的I期臨床試驗進展

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  • FivePrime Therapeutics 


B7-H4是B7家族的跨膜蛋白,是T細胞的負調節因子,在包括約50%的乳腺癌,卵巢癌和子宮內膜癌等癌癥中均高水平表達。FPA150是靶向B7-H4的全人源化抗體,能夠阻斷T細胞檢查點途徑并且具有增強的抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(圖3)。它是第一個靶向B7-H4進入臨床階段的治療性單抗。本次會議報道了FPA150在晚期實體瘤的臨床1a/1b期的初步結果(臨床試驗號:NCT03514121)。


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圖3 FPA150抗體的作用機制(來源:FivePrime Therapeutics官網)


FPA150單藥治療顯示出良好的安全性,沒有出現劑量限制性毒性或治療相關的嚴重不良事件,也沒有治療相關的不良反應(TRAEs)而導致FPA150中斷。大多數TRAE為1-2級,最常見的是腹瀉和疲勞(16.7%)。1例患者發生3級的高血壓。抗腫瘤活性的評估正在進行中。推薦劑量為20 mg/kg Q3W。FPA150單藥治療B7-H4+乳腺癌、卵巢癌和子宮內膜癌的臨床1b試驗于2019年2月開始。我們將持續關注最新的安全性、PK、生物標志物和療效的臨床進展。


來源:2019 ASCO Abstract No: 2529




04

靶向IL1RAP的全人源化單抗CAN04 (nidanilimab)治療實體瘤

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  • Cantargia 


白細胞介素1受體輔助蛋白(IL1RAP),在多種實體腫瘤中均有表達,包括癌細胞和腫瘤相關炎癥細胞(圖4)。CAN04是第一個全人源化的單克隆抗體,靶向IL1RAP,阻斷IL-1α/β信號通路,觸發抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。


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圖4 IL1RAP通過IL1R1和ST2結合激活下游信號通路(來源:Cantargia官網Poster)


本次會議報道了CAN04安全性和耐受性結果(臨床試驗號:NCT03267316),入組包括復發性或難治性非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺導管腺癌(PDAC)、乳腺癌或結直腸癌病人,采用3+3劑量遞增設計。22例病人被納入5(1-10mg/kg)。不良反應主要發生在第一次給藥后,最常見的不良反應為:輸液相關反應(41%)、發熱(27%)、疲勞(23%)、發冷(23%)、惡心(23%)3級或4級不良反應為:1例輸液相關反應、1例中性粒細胞/白細胞減少、1例低鉀血癥。治療兩周后血清CRPIL-6水平下降。


在接受至少一例CAN04的患者中,9/20(45%)8周隨訪時病情穩定。另外兩例病人,一例NSCLC,一例PDAC,分別6個月和4個月治療后病情穩定(后者仍在接受治療)CAN04顯示了安全性,2期試驗劑量確定為10mg/kg。劑量擴張試驗將分別評估CAN04作為單一治療以及與相關化療方案聯合應用于非小細胞肺癌和胰腺導管腺癌的治療。


來源:2019 ASCO Abstract No: 2504




05

COM701在晚期腫瘤的臨床I期實驗進展

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  • Compugen


PVRIG是一個最新發現的類似TIGIT和PD-1免疫檢查點,靶向PVRIG開發的單克隆抗體COM701證明阻斷PVRIG能夠增強T細胞和NK細胞的活性(圖5)


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圖5 PVRIG/TIGIT/DNAM-1通路(來源:Compugen官網)


在動物模型中也能夠有效抑制腫瘤的生長。基于臨床前的研究,研究者發起了COM701在晚期轉移的腫瘤中的臨床實驗(臨床試驗號:NCT03667716)。入組的病人包括對其他免疫療法不響應的腫瘤患者,例如anti-PD-1,anti-PD-L1,anti-CTLA-4,anti-CD37等。本次臨床實驗目的是觀察靜脈注射COM701的安全性和藥代動力學特性。其次是觀察COM701對于免疫激活的作用以及抗腫瘤的活性。目前臨床實驗正在招募中。Anti-PD1目前仍然存在耐藥以及受益人群不高的問題。我們很期待發現靶向PVRIG單用或者聯用其他的免疫檢查點抑制劑能夠發揮更強的作用。


來源:2019 ASCO Abstract No: TPS2657




06

PIN-2安全性和免疫激活功能的I期臨床實驗


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  • PIN Pharma


PIN-2是一個透膜的短肽。臨床前研究表明PIN-2能夠增強抗原呈遞細胞的活性,而且能夠上調CD80和CD86的表達。在多種動物模型中PIN-2展現了抑制腫瘤生長的活性,而且能夠顯著的增加腫瘤組織中CD8+細胞的浸潤。


大會摘要展示了PIN-2的部分I期數據(臨床試驗號:ACTRN12617001597381)。本次臨床試驗評價了在多線治療的腫瘤患者中,靜脈注射PIN-2一個周期或者兩個周期的安全性以及PD數據。結果顯示PIN-2注射6小時患者產生了明顯的免疫激活反應。表現為顯著的TNF-α水平升高(p=0.0142)。一位患者發生了貧血,除此之外沒有發現3級以上的其他副作用。本次臨床實驗展示了PIN-2具有較好的耐受性。TNF-α水平的增加跟臨床前數據一致,我們將持續關注后續PIN-2單用或者聯用其他藥物在腫瘤中的效果。


來源:2019 ASCO Abstract No: 2600



07

新型單抗治療已轉移去勢難治性前列腺癌

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  • Zumutor Biologics  


LLT1(Lectin-like transcript 1),是C型凝集素超家族的成員,在腫瘤細胞和各種免疫細胞上表達。它通過與NK細胞,NKT細胞,γδT細胞等表達的關鍵受體CD161相互作用逃避免疫監視。因而,開發基于LLT1靶點的新型單抗誘導NK細胞靶向腫瘤是一種新的免疫治療策略。


Zumutor公司的研究人員構建了PC3前列腺癌細胞系,研究LLT1的表達和與免疫細胞的相互作用,以理解LLT1在轉移性前列腺癌(mCRPC)中的作用。LLT1在腫瘤細胞上的過表達受細胞因子和各種TLR的影響。新型LLT1抗體會抑制CD161-LLT1的相互作用,導致IFNγ的產生和NK細胞介導的細胞毒性。在接種PC3細胞系的人源化HuNOG小鼠模型中,單獨的LLT1抗體和與免疫檢查點抑制劑組合觀察到腫瘤生長顯著減少。因此,采用LLT1抗體和PD1/PDL1抑制劑的組合能夠協同抑制腫瘤的增長。


Zumutor是一家靶向NK細胞療法的免疫腫瘤學公司。該公司有兩個專有的抗體工程平臺,用于開發針對先天免疫和調節腫瘤微環境的新型免疫療法。其中開發的靶向LLT1的候選藥物ZM008已經完成了臨床前體內實驗評估,預計I期臨床試驗于今年展開。


來源:2019 ASCO Abstract No: e14222



08

CCR7單抗治療血液腫瘤的進展

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  • Catapult Therapeutics 


C-C chemokine receptor type 7(CCR7)是一種G蛋白偶聯受體,CCR7在多種淋巴組織中都有表達,它的生理功能主要包括促進T細胞向二級淋巴組織的遷移,CCR7還能夠促進抗原呈遞細胞的成熟。很多血液腫瘤中都發現了CCR7的高表達,包括CLL,NHL和多種T細胞癌。 CCR7的受體有兩個,CCL19和CCL21,當受體結合到CCR7之后,CCR7能夠誘導T細胞向淋巴結和中樞神經系統遷移。在腫瘤中CCR7促進腫瘤細胞的存活和增殖,CCR7的高表達跟腫瘤的淋巴結轉移,預后和存活相關。


會議報道了CCR7的抗體CAP-100能夠有效的抑制CLL,B細胞NHL和T細胞癌患者腫瘤細胞的遷移。動物實驗也表明CAP-100能夠抑制CCR7陽性細胞向淋巴結的轉移,也能夠抑制CCR7陽性的CLL細胞的存活。在小鼠B-NHL和CLL模型中CAP-100能夠顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠的生存期。CAP-100單用或者聯用其他的藥物的臨床試驗將在不久之后開始,我們將繼續保持關注。


來源:2019 ASCO Abstract No: e19008



09

靶向P300/CBP CH1區域的小分子抑制劑能夠抑制前列腺癌的生長


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  • Inthera Bioscience 


P300/CBP是一種共轉錄激活子復合物,它的功能是通過自身組蛋白乙酰轉移酶的活性讓染色體變得松散,同時募集其他的轉錄因子和RNA聚合酶促進基因的表達。在前列腺癌中P300/CBP通常高表達,并且跟預后相關,靶向bromo區域和組蛋白乙酰轉移酶區域的小分子目前并沒有成功的先例。


本次會議報道了靶向CH1區域的小分子P300/CBP抑制劑在多種前列腺癌細胞中展現了明顯的抗腫瘤活性,雄激素受體相關的基因以及細胞周期相關的基因都有明顯的下調。在恩雜魯胺耐藥的前列腺癌動物模型中,抑制劑能夠明顯的抑制腫瘤生長。所以在前列腺癌,聯用p300/CBP和AR信號的抑制劑將會有很廣闊的前景,我們期待后續臨床的結果。


來源:2019 ASCO Abstract No: 3105


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參考文獻
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